狂犬病為什麼那麼可怕？為什麼一旦發病，幾乎是 100% 致死？最簡短的回答，藏在一件奇怪的事實裏：狂犬病毒（RABV）不會隨便感染身體的哪個部位——它只攻擊神經。而這個故事裏最讓人不寒而慄的部分，是一項基於病毒演化的假說：這份「只攻擊神經」的本事，可能根本不是狂犬病毒自己發明的。它可能是從皰疹病毒那裏「偷」來的。甚至，把刀再轉過來——皰疹病毒，說不定才是先偷的那一個。
一個「臭名昭著」的病毒目
RABV 屬於單股負鏈病毒目 Mononegavirales（不分節段的負鏈 RNA 病毒，簡稱 NNSV）。這個目經常上新聞，而且多半沒什麼好事。感染人的種類包括尼帕、亨德拉、麻疹、副流感 1、2、3、4 型、呼吸道合胞病毒、偏肺病毒、伊波拉（5 個種）、馬爾堡、狂犬、腮腺炎。
而在這一大群裏，狂犬格外特別：它專門感染神經，主要通過抓傷、咬傷傳播，感染後沿神經潛伏上行，一旦侵犯中樞神經，病死率極高。它的組織偏好和病程，和同目其他成員比起來，非常奇特。
融合蛋白：病毒開門的工具
病毒偏好感染什麼組織細胞，與膜融合蛋白（FP）有關。FP 分佈在病毒表面，引導病毒膜與細胞膜發生融合；一旦膜融合，病毒的物質進入細胞，感染就開始了。目前一共發現 3 種廣泛分佈的 FP，存在於不同病毒，各自代表 3 種獨特的結構，以及各自的變構-膜融合機制。
絕大部分呼吸道病毒的 FP 都是 Class I；Mononegavirales 的 Class I FP 最為典型，其中一些已被深入研究、解出結構。還有幾個科——Artoviridae、Lispiviridae、Xinmoviridae、Mymonaviridae——在 AlphaFold DB 中也被預測為 Class I FP。簡言之，Mononegavirales 的 Class I FP 構成一個單系群，伴隨全目一同發生演化輻射，基本上就是 NNSV 的預設配置。
病毒的膜融合本身分五步——融合前（Pre）、插入（Insertion）、塌陷（Collapse）、折返（Backfold）、融合後（Post）——第三類融合蛋白走的是同一條路，只是沿途摺疊的方式不同。
狂犬與 VSV 是「叛徒」
但狂犬、水皰性口炎病毒（VSV）所在的彈狀病毒科 Rhabdoviridae，加上博爾納病毒科 Bornaviridae，非常特別。作為 NNSV，它們的醣蛋白 G 卻屬於 Class III，與皰疹病毒表面的醣蛋白 gpB 在結構和膜融合機制上相似，存在同源關係，而與 NNSV 預設的 Class I FP 在演化上無關。
相應地，這兩個科的組織偏好與其他 NNSV 大相徑庭：都是高度專性嗜神經的病毒。
這種反常的譜系斷裂，似乎只能用水平基因轉移（HGT）來解釋：彈狀病毒的祖先在演化過程中，意外地從其他病毒那裏獲得了 Class III FP 基因，並替換掉自己的 Class I FP。
而皰疹病毒正是 Class III FP 的一個大本營，又有許多皰疹病毒同樣表現出高度特異的神經偏好（下文詳述）——兩種融合機器極其相似、又都執著於神經的病毒，難道真的只是巧合？
一場「偷學」
於是，一個奇妙的故事誕生了：某次，兩種病毒感染了同一個細胞，RABV 的祖先從單純皰疹病毒（HSV）的祖先那裏「偷」來了 Class III FP，並「丟棄」了自己的 Class I FP。
這個事件發生的時間可能極其久遠：兩者的蛋白序列相似度太低，如果不看三維結構，幾乎無法比對出來。
病毒在細胞裏「連吃帶拿」其實很常見，也算是病毒演化的驅動因素之一。如果兩種病毒感染同一個細胞，它們會互相對抗，還是互相「偷學」對方的手藝？狂犬病毒似乎提供了一個範本——它的組織嗜性甚至都發生了巨大的改變（當然，不完全一定與 Class III FP 有關）。可見特定的病毒組件，對應著特定的生態位。
神經嗜性的演化，與 Class III FP 的獲得
組織嗜性（病毒在人體內具體感染什麼組織和細胞）之所以與表面醣蛋白關聯，是因為後者決定細胞表面受體的選擇。遠緣病毒之間的組織嗜性相似性，最好慎重審視：病毒表面醣蛋白演化極快，除非能嚴格排除趨同。
彈狀病毒科是一個大科，宿主譜非常寬（下文詳述），感染動物的種類裏有嗜神經的，也有不嗜神經的。實際上，彈狀病毒是已知 Mononegavirales 中最深的分支之一（見下圖），最早可能起源於昆蟲。
與 Mononegavirales 相近的其他 NSV 譜系及其編碼 FP 的情況如下：
負鏈 RNA 病毒門 Negarnaviricota——單病毒亞門 Haploviricotina——共 4 綱：
春秋病毒綱 Chunqiuviricetes——穆病毒目 Muvirales——秦病毒科 Qinviridae——嬴病毒屬 Yingvirus。2 節段，未識別到 FP，可能無包膜。宿主：甲殼類、昆蟲、腹足類、線蟲等。
米爾涅病毒綱 Milneviricetes——蛇形病毒目 Naedrevirales——蛇形病毒科 Aspiviridae。4 節段，無包膜。宿主：樹木、灌木、蔬菜以及球莖或球莖狀觀賞植物，含單子葉與雙子葉。
允常病毒綱 Yunchangviricetes——勾踐病毒目 Goujianvirales——越病毒科 Yueviridae——於越病毒屬 Yuyuevirus。2 節段，未識別到 FP，可能無包膜。宿主：鰓足綱、十足目和等足目甲殼動物；雙翅目和纓翅目昆蟲；石松亞綱和真蕨綱植物、各種大型水生植物及絲狀藻類。
單荊病毒綱 Monjiviricetes——2 目。單股負鏈病毒目 Mononegavirales，以及荊楚病毒目 Jingchuvirales——後者共 5 科：
殊異病毒科 Aliusviridae——2 屬。沙洋蠅病毒 1（SyFV-1）的 GP 預測為 Class I FP。
楚病毒科 Chuviridae——16 屬。塔城蜱病毒 4（TcTV-4）的 GP 預測為 Class III FP。
黃昏病毒科 Crepuscuviridae——廣翅目楚相關病毒 119（MCrV119）的 GP 預測為 Class I。
多足病毒科 Myriaviridae——湖北多足類病毒 8（HbMV8）的 GP 預測為 Class I。
浮游病毒科 Natareviridae——溫州蟹病毒 3（WzCVV3）的 GP 在 AlphaFold DB 中預測置信度低，有人認為屬於某種 Class II / Class III 的混合摺疊。
結論：Class I 和 Class III 在 Mononegavirales 以外的近緣類群中同時存在，結合 RdRP 演化樹，似乎在演化歷史上，Class III FP 多次進入 NNSV 譜系。但目前的資料很不充足，需要更多細緻研究。
下圖是根據 L 蛋白 PRNTase（樣）結構域的蛋白序列建立的演化樹，顯示科級演化關係：節肢類病毒科 Artoviridae、博爾納病毒科 Bornaviridae（Class III FP，嚴格神經嗜性，在羊、馬引起腦炎，極少感染人）、新城蚊病毒科 Xinmoviridae、尼亞米病毒科 Nyamiviridae、彈狀病毒科 Rhabdoviridae（Class III FP：狂犬、VSV）、李氏蜘蛛病毒科 Lispiviridae、副黏病毒科 Paramyxoviridae（副流感、亨尼帕、新城疫、麻疹、腮腺炎）、日光病毒科 Sunviridae、肺病毒科 Pneumoviridae（呼吸道合胞、偏肺）、絲狀病毒科 Filoviridae（伊波拉、馬爾堡）、荊楚病毒目 Jingchuvirales、楚病毒科 Chuviridae。
彈狀病毒這邊
本科分 4 亞科（α-δ）、64 屬、615 種，占 Mononegavirales 的 2/3。大部分成員（包括感染植物的）擁有 Class III 的 GP 蛋白，是 Class III GP 多樣性最高的分支。
RABV 所在的呂薩病毒屬 Lyssavirus、VSV 所在的水皰病毒屬 Vesiculovirus 都屬 α 亞科，多樣性最高；β 亞科宿主為植物及媒介昆蟲，有些種類沒有 GP，可能為裸病毒；γ 亞科宿主為魚和軟體類；δ 亞科宿主為甲殼類、蛛形綱和昆蟲。
本科許多成員是蟲媒病毒，宿主譜表現在媒介與媒介宿主之間跳躍。比如 β 亞科就被認為起源於媒介昆蟲，之後才傳播到植物宿主。所以現生彈狀病毒的宿主譜，並不完全歸因於嚴格的宿主協同演化。
呂薩病毒屬和 Vesiculovirus 在演化上的距離其實比較遠。在其他報道中，α 亞科許多屬都在各自宿主中不同程度地表現出神經嗜性，包括：兩棲類呂薩病毒屬 Amplyvirus（宿主兩棲動物，比如樹蛙）、暫時熱病毒屬 Ephemerovirus（牛暫時熱病毒 BEFV）、勒丹特病毒屬 Ledantevirus（蝙蝠為野外儲庫，有感染人病例並出現神經系統症狀）、爬行類呂薩病毒屬 Replylivirus、σ 病毒屬 Sigmavirus（宿主果蠅）等。
此外，γ 亞科下的 NV 編碼彈狀病毒屬 Novirhabdovirus 是漁業病害：傳染性造血壞死病毒（IHNV，宿主鮭魚）、病毒性出血性敗血症病毒（VHSV，宿主鮭、鱒、鱈、鮃、狗魚等）都報道有神經駐留、神經與行為症狀。
結論：許多跡象表明，神經嗜性在彈狀病毒中演化的時間可能極早。然而目前的分子鐘技術手段，很難用於遠古 RNA 病毒演化史研究，無法追溯確切時間。
皰疹病毒這邊
皰疹病毒的宿主包括軟體動物（軟體類皰疹病毒科 Malacoherpesviridae）、魚和兩棲類（異皰疹病毒科 Alloherpesviridae）、爬行類、鳥類與獸類（正皰疹病毒科 Orthoherpesviridae）。
先看正皰疹病毒科：
感染人的 α-皰疹病毒亞科成員：HSV-1、HSV-2、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）。它們能以不同方式侵入並潛伏於感覺神經節，常在免疫力低下或有刺激物時發作引起疾病。
感染鳥獸的成員：豬偽狂犬病毒（PRV）、雞馬立克病毒（MDV，神經型可廣泛侵犯外周與中樞神經）、雞傳染性喉氣管炎病毒（ILTV，能在三叉神經節建立潛伏感染）、猴 B 病毒（BV，人被攜帶病毒的獼猴咬傷抓傷或大量接觸體液、排泄物後可感染，病毒一旦上行侵犯中樞神經，病死率極高）、貓皰疹病毒（FeHV）、馬皰疹病毒（EHV-1、EHV-4）、牛皰疹病毒（BHV-5）。它們不同程度報道有感覺神經節潛伏乃至嚴重中樞神經系統症狀；而 BHV-1 似乎不太嗜神經，神經症狀報道較少。
